A terapia moderna com androgénios foi iniciada no século passado pelo fisiologista e neurologista francês Charles Edouard Brown-Sequard (1817–1894). Após ter notado sinais claros de envelhecimento em si próprio, aos 72 anos, realizou pela primeira vez uma injeção subcutânea de extrato testicular animal numa experiência própria em 1889. Embora tenha contornado o problema da absorção insuficiente da hormona e do efeito de primeira passagem com a aplicação oral, a quantidade de testosterona que administrou estava, no entanto, muito abaixo da dose terapêutica necessária, pelo que a melhoria das suas funções corporais por ele descrita só pode ser atribuída a um efeito placebo [5]. O fisiologista vienense Eugen Steinach (1861–1944) também trabalhou sobre a função hormonal das gónadas desde 1894 e, entre outras coisas, efetuou numerosos transplantes de testículos em experiências com animais. Tornou-se, no entanto, mundialmente famoso pela sua teoria do “controlo autoplástico da idade”. Partiu do princípio de que, ao cortar cirurgicamente os canais espermáticos após a produção de secreções das gónadas ter secado, se verificaria um aumento da produção de hormonas incretórias. As suas teorias ganharam grande popularidade e desencadearam uma verdadeira onda de vasectomia nos anos 20 [18]. Nessa altura, Serge Voronoff (1866–1951), um médico russo que vivia em Paris, efetuou transplantes de tecido de testículos de macaco para gónadas humanas. Ao fim de apenas 5 anos, efetuara este procedimento em 300 doentes por razões de rejuvenescimento [20]. Com a introdução da síntese artificial de testosterona em 1935, estes tratamentos cirúrgicos questionáveis para rejuvenescer o corpo e aumentar a vita sexualis tornaram-se finalmente obsoletos.
Mais de 95% da produção e libertação de androgénios ocorre nas células de Leydig do parênquima testicular sob a forma de testosterona, sendo controlada pela hormona luteinizante (LH) pulsátil libertada pela hipófise. Este ritmo circadiano atinge o seu pico nas horas da manhã, razão pela qual a determinação dos androgénios no soro deve ser sempre efetuada a esta hora. Na corrente sanguínea, apenas 2% da testosterona está presente na forma livre; 44% está ligada à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG) e 54% à albumina [4]. O fator decisivo para o efeito periférico no recetor do órgão de sucesso é sobretudo a conversão da testosterona na sua forma ativa, a dihidrotestosterona (DHT).
O espetro de ação dos androgénios apresenta uma vasta gama de fatores psicológicos (bem-estar, desempenho e humor) e efeitos somáticos (por exemplo, nos músculos do corpo, na distribuição da gordura, na densidade óssea ou nos pelos do corpo). Relativamente às funções sexuais, a libido, a função erétil, a espermiogénese e a função das glândulas sexuais acessórias, da próstata e das vesículas seminais são influenciadas. Para o desenvolvimento adequado dos órgãos sexuais masculinos e da sua função, a presença de androgénios é obrigatória desde a fase intrauterina e até ao final da puberdade. Uma deficiência ou um defeito hormonal durante esta fase conduz a uma malformação, ou a uma perda irreversível da função nesta área. Para o homem sexualmente maduro, os androgénios são então necessários para manter estas funções. A função erétil é afetada por efeitos centrais e periféricos. No hipotálamo e no sistema límbico, a testosterona demonstrou ter um efeito ativador sobre o sistema dopaminérgico sexualmente estimulante e um efeito inibidor sobre o sistema serotoninérgico inibitório [8]. Estes mecanismos são particularmente importantes para uma libido ininterrupta. Perifericamente, existem locais de ação nos neurónios parassimpáticos pós-ganglionares pró-eréteis [9] e nos recetores de androgénio no próprio corpo cavernoso do pénis [16, 19]. O significado exato destes diferentes locais de ação ainda não foi claramente elucidado e, em parte, só foi demonstrado em modelos animais. No entanto, de particular importância para a erectividade parece a modulação dependente da testosterona da propagação da excitação através do sistema nervoso autónomo e dos sistemas de neurotransmissores nele envolvidos [1, 9, 12]. No que diz respeito aos recetores de androgénio no próprio tecido erétil, é evidente que estão presentes em maior densidade antes da puberdade e, portanto, são provavelmente essenciais para o desenvolvimento regular do tecido. No entanto, na idade sexualmente madura, esta densidade de recetores é significativamente reduzida [16], tornando a sua importância pouco clara. No entanto, estudos em ratos demonstraram que a privação de androgénios leva à morte celular programada (apoptose) do tecido erétil [17]. Se estes resultados experimentais forem transferíveis para os seres humanos, o que se pode supor, as etiologias miopáticas neurogénicas e cavernosas poderiam ser detetadas em doentes com um défice manifesto de testosterona em diagnósticos especiais. A experiência clínica mostra que a castração cirúrgica ou química não conduz obrigatoriamente à perda total da função erétil [1, 6]. Além disso, a substituição androgénica no hipogonadismo leva a um aumento da libido e a uma maior frequência de ereções noturnas, mas a ocorrência de ereções induzidas visualmente não aumenta [1, 6, 14]. Estes factos sublinham que nem todos os mecanismos importantes para a erectividade estão sujeitos à dependência hormonal.
A aparência clínica da deficiência de androgénios ou hipogonadismo depende fortemente da extensão do défice hormonal e do momento do seu aparecimento. As perturbações graves ou congénitas já podem ser determinadas anamnésticamente, são acompanhadas por alterações somáticas típicas e não se tornam clinicamente visíveis principalmente através da disfunção erétil. Nestes casos, devem ser iniciados diagnósticos especiais e, se possível, um tratamento causal, que não será discutido em pormenor aqui.
Para além da anamnese e do exame físico, coloca-se repetidamente a questão de saber que parâmetros laboratoriais endócrinos são necessários no esclarecimento de rotina da disfunção erétil [13]. A este respeito, apenas a determinação da testosterona total nas primeiras horas da manhã pode ser recomendada como primeiro exame de rastreio, tendo em conta a relação custo-eficácia [4]. Alguns autores consideram vantajosa a determinação da testosterona livre, uma vez que apenas esta é biologicamente ativa e, no caso de perturbações da ligação às proteínas (SHBG, albumina), a testosterona total por si só não tem significado [4, 11]. Só se a determinação repetida de testosterona mostrar valores reduzidos ou se o doente já tiver indicado uma redução da libido na sua história clínica é que deve ser efetuado um diagnóstico endocrinológico completo com LH, FSH e prolactina. Só então se pode distinguir entre hipogonadismo hipergonadotrópico, ou seja, um defeito na produção de androgénios no órgão terminal do testículo (por exemplo, após orquite, radiação ou doença congénita), ou hipogonadismo hipogonadotrópico e, por conseguinte, uma doença superordenada. A hiperprolactinemia, quer seja desencadeada por um processo hipofisário ou, muito mais frequentemente, induzida por medicamentos ou ‘stress’, é também reconhecida. No caso de uma perturbação da prolactina, os doentes referem também frequentemente uma perturbação da libido.
No entanto, podem ocorrer perturbações secundárias do metabolismo dos androgénios e, consequentemente, também uma restrição da função sexual, especialmente em doenças da tiroide (hiper e hipotiroidismo) e em situações de ‘stress’ geral. Nestes casos, o tratamento do agente nocivo desencadeante é prioritário e a substituição de androgénios por si só não é bem sucedida.
Controversa é a substituição androgénica para o tratamento da disfunção erétil em homens mais velhos com depleção moderada a limítrofe de testosterona, possivelmente em combinação com outros sintomas andropausais [10]. Esta situação pode ser classificada no complexo da menopausa masculina, recentemente também designada por PADAM (“Partial androgen deficiency of an aging male”). Ainda não foi esclarecido se a causa reside na hipófise, nas gónadas ou, por exemplo, numa alteração da sensibilidade hormonal dos órgãos de sucesso. O benefício terapêutico do tratamento com testosterona ainda não foi comprovado em estudos de maior dimensão; em todo o caso, os possíveis efeitos no sistema cardiovascular e na próstata devem ser considerados, especialmente nestes doentes. Uma vez que a produção de androgénios pelo próprio organismo continua presente, não é necessária uma substituição em doses elevadas, pelo que a aplicação oral ou transdérmica é considerada adequada.
Geralmente, o tratamento é efetuado em homens mais velhos com sintomas de andropausa e níveis de testosterona ligeiramente reduzidos. Especialmente neste grupo etário, o efeito dos androgénios no sistema cardiovascular, bem como na próstata, deve ser considerado.
Através de alterações no metabolismo dos lípidos no sangue, indução de resistência à insulina e propriedades vasoconstritoras, os androgénios podem aumentar a taxa de eventos adversos cardiovasculares [10]. A insuficiência cardíaca manifesta ou outros fatores de risco cardíaco relevantes são, portanto, considerados contraindicações absolutas ou relativas.
A presença de androgénios é obrigatória para o desenvolvimento adequado da próstata. A administração de hormonas no hipogonadismo aumenta uma glândula subdesenvolvida para o seu volume normal e, assim, também aumenta o valor de PSA para o intervalo normal [3]. O desenvolvimento frequente de hiperplasia benigna da próstata não foi observado mesmo com a substituição a longo prazo. Mesmo em doentes sem hipogonadismo, registou-se apenas um aumento mínimo do volume da próstata ou do valor de PSA [10].
No entanto, é muito importante o problema do carcinoma da próstata. Se este tipo de cancro estiver presente numa fase clínica, não se pode excluir atualmente que a administração externa de testosterona possa estimular o crescimento e, consequentemente, a formação de metástases. Por conseguinte, o carcinoma da próstata deve ser excluído através do exame retal e do PSA antes e durante qualquer tratamento com androgénios. Até à data, ainda não foi provado se um carcinoma primário latente pode ser transformado numa fase clínica através da administração prolongada de androgénios [10]. A indução de transformação maligna numa glândula benigna parece extremamente improvável.
Em pacientes hipogonadais, foi demonstrado que a substituição da testosterona leva a um aumento significativo da densidade óssea e, portanto, reduz o risco de fraturas [7]. A medida em que este efeito também desempenha um papel no resto da população de pacientes ainda não foi claramente demonstrada [10].
Foi demonstrado que os derivados orais da testosterona, metiltestosterona e fluoximesterona, causam hepatotoxicidade, razão pela qual estas substâncias metiladas já não se encontram no mercado alemão. Os androgénios atualmente no mercado, em especial o undecanoato de testosterona e a mesterolona, de aplicação oral, ainda não, demonstraram qualquer potencial de dano hepático.
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