Sodobno zdravljenje z androgeni je v prejšnjem stoletju začel francoski fiziolog in nevrolog Charles Edouard Brown-Sequard (1817-1894). Ko je pri 72 letih pri sebi opazil očitne znake staranja, je leta 1889 v lastnem poskusu prvič izvedel podkožno injekcijo izvlečka živalskih testisov. Čeprav se je s tem izognil problemu nezadostne absorpcije hormonov in učinku prvega prehoda pri peroralni aplikaciji, je bila količina testosterona, ki jo je apliciral, kljub temu daleč pod potrebnim terapevtskim odmerkom, tako da lahko izboljšanje telesnih funkcij, ki ga je opisal, pripišemo le učinku placeba [5]. Tudi dunajski fiziolog Eugen Steinach (1861-1944) se je od leta 1894 ukvarjal s hormonskim delovanjem gonad in med drugim opravil številne presaditve testisov v poskusih na živalih. Svetovno znan pa je postal s svojo teorijo "avtoplastičnega uravnavanja starosti". Domneval je, da bi se s kirurško prekinitvijo semenskih kanalov po izsušitvi izločanja gonad povečala proizvodnja inkretornih hormonov. Njegove teorije so mu prinesle veliko priljubljenost in v dvajsetih letih prejšnjega stoletja sprožile pravi val vazektomij [18]. Takrat je Serge Voronoff (1866-1951), ruski zdravnik, ki je živel v Parizu, izvajal presaditve tkiva iz opičjih semenčic v človeške gonade. Že po petih letih je ta poseg zaradi pomlajevanja opravil pri 300 bolnikih [20]. Z uvedbo umetne sinteze testosterona leta 1935 so ti vprašljivi kirurški posegi za pomlajevanje telesa in povečanje vita sexualis dokončno zastarali.
Več kot 95 % proizvodnje in sproščanja androgenov poteka v Leydigovih celicah parenhima semenčic v obliki testosterona, nadzoruje pa ga pulzirajoči luteinizirajoči hormon (LH), ki se sprošča v hipofizi. Ta cirkadiani ritem doseže vrh v jutranjih urah, zato je treba določanje androgenov v serumu vedno opraviti v tem času. V krvi je le 2 % testosterona prisotnega v prosti obliki; 44 % je vezanega na globulin, ki veže spolne hormone (SHBG), 54 % pa na albumin [4]. Odločilni dejavnik za periferni učinek na receptorju organa uspeha je predvsem pretvorba testosterona v njegovo aktivno obliko, dihidrotestosteron (DHT).
Spekter delovanja androgenov kaže širok razpon psiholoških dejavnikov (dobro počutje, zmogljivost in razpoloženje) in somatskih učinkov (npr. na telesne mišice, porazdelitev maščobe, gostoto kosti ali dlake). Kar zadeva spolne funkcije, vplivajo na libido, erektilno funkcijo, spermiogenezo in delovanje pomožnih spolnih žlez, prostate in semenskih mešičkov. Za pravilen razvoj moških spolnih organov in njihovega delovanja je prisotnost androgenov obvezna že znotraj maternice in do konca pubertete. Pomanjkanje ali okvara hormonov v tej fazi vodi do malformacij ali nepopravljive izgube funkcije na tem področju. Pri spolno zrelem moškem so androgeni potrebni za ohranjanje teh funkcij. Na erektilno funkcijo vplivajo tako centralni kot periferni učinki. V hipotalamusu in limbičnem sistemu je bilo dokazano, da ima testosteron aktivacijski učinek na spolno stimulativni dopaminergični sistem in zaviralni učinek na inhibitorni serotonergični sistem [8]. Ti mehanizmi so še posebej pomembni za nemoten libido. Periferno obstajajo mesta delovanja na proerektilnih postganglijskih parasimpatičnih nevronih [9] in na androgenih receptorjih v samem corpus cavernosum penisa [16, 19]. Natančen pomen teh različnih mest delovanja še ni jasno pojasnjen in je bil delno dokazan le na živalskih modelih. Vendar se zdi, da je za erekcijo še posebej pomembna od testosterona odvisna modulacija širjenja vzburjenja prek avtonomnega živčnega sistema in nevrotransmiterskih sistemov, ki so pri tem udeleženi [1, 9, 12]. Za androgene receptorje v samem erektilnem tkivu je jasno, da so v večji gostoti prisotni pred puberteto in so zato verjetno bistveni za pravilen razvoj tkiva. V spolno zreli dobi pa se gostota teh receptorjev bistveno zmanjša [16], zato je njihov pomen nejasen. Študije na podganah pa so pokazale, da pomanjkanje androgenov povzroči programirano celično smrt (apoptozo) erektilnega tkiva [17]. Če so ti eksperimentalni rezultati prenosljivi na ljudi, kar lahko domnevamo, bi lahko pri bolnikih z očitnim pomanjkanjem testosterona v posebni diagnostiki odkrili nevrogeno in kavernozno miopatsko etiologijo. Klinične izkušnje kažejo, da kirurška ali kemična kastracija ne povzroči obvezno popolne izgube erektilne funkcije [1, 6]. Poleg tega substitucija androgenov pri hipogonadizmu vodi do povečanja libida in pogostejših nočnih erekcij, vendar se pojav vizualno povzročenih erekcij ne poveča [1, 6, 14]. Ta dejstva poudarjajo, da vsi mehanizmi, pomembni za erekcijo, niso podvrženi hormonski odvisnosti.
Klinični videz pomanjkanja androgenov ali hipogonadizma je močno odvisen od obsega pomanjkanja hormonov in časa pojava. Hude ali prirojene motnje je mogoče določiti že anamnestično, spremljajo jih tipične somatske spremembe in ne postanejo klinično opazne predvsem zaradi motenj erekcije. V teh primerih je treba začeti posebno diagnostiko in po možnosti vzročno zdravljenje, ki ga na tem mestu ne bomo podrobno obravnavali.
Poleg anamneze in telesnega pregleda se vedno znova pojavlja vprašanje, kateri endokrini laboratorijski parametri so potrebni za rutinsko razjasnitev erektilne disfunkcije [13]. V zvezi s tem lahko kot prvo presejalno preiskavo ob upoštevanju stroškovne učinkovitosti priporočimo le določitev skupnega testosterona v jutranjih urah [4]. Nekateri avtorji vidijo prednost v določanju prostega testosterona, saj je le ta biološko aktiven, v primeru motenj v vezavi na beljakovine (SHBG, albumin) pa samo skupni testosteron ni smiseln [4, 11]. Šele, če ponovna določitev testosterona pokaže znižane vrednosti ali če je bolnik že v anamnezi navedel zmanjšan libido, je treba opraviti popolno endokrinološko diagnostiko z LH, FSH in prolaktinom. Šele takrat lahko ločimo med hipergonadotropnim hipogonadizmom, tj. okvaro v proizvodnji androgenov v terminalnem organu testis (npr. po orhitisu, obsevanju ali prirojeni motnji), ali hipogonadotropnim hipogonadizmom in s tem nadrejeno motnjo. Takrat prepoznamo tudi hiperprolaktinemijo, ki jo sproži proces v hipofizi ali pa jo veliko pogosteje povzročijo zdravila ali stres. V primeru motnje prolaktina bolniki pogosto poročajo tudi o motnji libida.
Sekundarne motnje presnove androgenov in s tem tudi omejitev spolne funkcije pa se lahko pojavijo zlasti pri boleznih ščitnice (tako hiper- kot hipotiroidizmu) in splošnih stresnih situacijah. V teh primerih je prednostna naloga zdravljenje sprožilnega škodljivega dejavnika, samo nadomeščanje androgenov pa je neuspešno.
Sporno je nadomeščanje androgenov za zdravljenje erektilne disfunkcije pri starejših moških z zmernim do mejnim pomanjkanjem testosterona, po možnosti v kombinaciji z drugimi andropavzalnimi simptomi [10]. To lahko uvrstimo v sklop moške menopavze, ki se v zadnjem času imenuje tudi PADAM ("Partial androgen deficiency of an aging male"). Ni še pojasnjeno, ali je vzrok v hipofizi, gonadah ali na primer v spremenjeni hormonski občutljivosti organov uspeha. Terapevtsko korist zdravljenja s testosteronom je treba še dokazati v večjih študijah; v vsakem primeru je treba upoštevati možne učinke na srčno-žilni sistem in prostato, zlasti pri teh bolnikih. Ker je telesu lastna proizvodnja androgenov običajno še vedno prisotna, nadomeščanje z visokimi odmerki ni potrebno, zato velja za primerno peroralno ali transdermalno uporabo.
Večinoma se zdravljenje izvaja pri starejših moških z andropavzalnimi simptomi in rahlo znižano ravnijo testosterona. Zlasti v tej starostni skupini je treba upoštevati učinek androgenov na srčno-žilni sistem in prostato.
Zaradi sprememb v presnovi lipidov v krvi, povzročanja odpornosti na inzulin in vazokonstrikcijskih lastnosti lahko androgeni povečajo število srčno-žilnih neželenih dogodkov [10]. Manifestno srčno popuščanje ali drugi pomembni dejavniki tveganja za srce zato veljajo za absolutne ali relativne kontraindikacije.
Prisotnost androgenov je obvezna za pravilen razvoj prostate. Dajanje hormonov pri hipogonadizmu poveča nerazvito žlezo do normalnega volumna in s tem tudi vrednost PSA dvigne v normalno območje [3]. Pogostega razvoja benigne hiperplazije prostate niso opazili niti pri dolgotrajni substituciji. Tudi pri bolnikih brez hipogonadizma se je volumen prostate oziroma vrednost PSA povečala le minimalno [10].
Zelo pomemben pa je problem karcinoma prostate. Če je tak rak prisoten v klinični fazi, trenutno ni mogoče izključiti, da lahko zunanje dajanje testosterona spodbudi rast in s tem metastaziranje. Zato je treba pred in med vsakim zdravljenjem z androgeni izključiti karcinom prostate z rektalnim pregledom in analizo PSA. Ali se lahko primarni latentni karcinom z dolgotrajnim dajanjem androgenov spremeni v klinično fazo, doslej še ni bilo dokazano [10]. Indukcija maligne transformacije v benigni žlezi se zdi izjemno malo verjetna.
Pri hipogonadalnih bolnikih je bilo dokazano, da nadomestitev testosterona povzroči znatno povečanje kostne gostote in tako zmanjša tveganje za zlome [7]. V kolikšni meri je ta učinek pomemben tudi pri preostali populaciji bolnikov, še ni bilo jasno dokazano [10].
Dokazano je bilo, da peroralna testosteronska derivata metiltestosteron in fluoksimesteron povzročata hepatotoksičnost, zato teh metiliranih snovi ni več na nemškem trgu. Pri androgenih, ki so trenutno na trgu, zlasti pri oralno uporabljenem testosteron undekanoatu in mesterolonu, se še ni pokazalo, da bi lahko škodovali jetrom.
|
|
|
