De moderne androgeentherapie werd in de vorige eeuw geïnitieerd door de Franse fysioloog en neuroloog Charles Edouard Brown-Sequard (1817 -1894). Nadat hij op 72-jarige leeftijd bij zichzelf duidelijke tekenen van veroudering had opgemerkt, voerde hij in 1889 voor het eerst in een zelftest een onderhuidse injectie uit met extract van dierlijke testikels. Hoewel hij aldus het probleem van onvoldoende hormoonabsorptie en het "first-pass effect" bij orale toediening omzeilde, was de hoeveelheid testosteron die hij toediende niettemin ver beneden de noodzakelijke therapeutische dosis, zodat de door hem beschreven verbetering van zijn lichaamsfuncties alleen aan een placebo-effect kan worden toegeschreven [5]. Ook de Weense fysioloog Eugen Steinach (1861-1944) hield zich sinds 1894 bezig met de hormonale functie van de geslachtsklieren en voerde onder meer talrijke testiculaire transplantaties uit in dierproeven. Hij werd echter wereldberoemd door zijn theorie van "autoplastische leeftijdscontrole". Hij nam aan dat door de spermakanalen chirurgisch te blokkeren nadat de secretie van de gonaden was gestopt, een verhoogde incrementele hormoonproductie zou plaatsvinden. Zijn theorieën verwierven hem grote populariteit en veroorzaakten een ware vasectomie-golf in de jaren 1920 [18]. In die tijd voerde de Russische arts Serge Voronoff (1866 -1951), die in Parijs woonde, transplantaties uit van weefsel van testikels van apen in menselijke geslachtsklieren. Na slechts 5 jaar had hij deze procedure al bij 300 patiënten uitgevoerd met het oog op verjonging [20]. Met de introductie van de kunstmatige synthese van testosteron in 1935 werden deze twijfelachtige chirurgische behandelingen om het lichaam te verjongen en de vita sexualis te verhogen eindelijk achterhaald.
Meer dan 95 % van de productie en afgifte van androgeen vindt plaats in de Leydig cellen van het testiculaire parenchym in de vorm van testosteron en wordt gecontroleerd door het pulserende luteïniserend hormoon (LH) dat in de hypofyse wordt afgegeven. Dit circadiaans ritme piekt in de ochtenduren en daarom moet de androgeen bepaling in het serum altijd op dat tijdstip plaatsvinden. In de bloedbaan is slechts 2 % van het testosteron in vrije vorm aanwezig; 44 % is gebonden aan het geslachtshormoon-bindend globuline (SHBG) en 54 % aan albumine [4]. De doorslaggevende factor voor het perifere effect op de receptor van het succesorgaan is meestal de omzetting van testosteron in de actieve vorm als dihydrotestosteron (DHT).
Het effectenspectrum van androgenen vertoont een breed scala aan psychologische factoren (welzijn, prestaties en stemming) en somatische effecten (bijvoorbeeld op de lichaamsspieren, de vetverdeling, de botdichtheid of de lichaamsbeharing). Wat de seksuele functies betreft, worden het libido, de erectiele functie, de spermiogenese en de functie van de accessoire geslachtsklieren, de prostaat en de zaadblaasjes beïnvloed. Voor de goede ontwikkeling van de mannelijke geslachtsorganen en hun functie is de aanwezigheid van androgenen reeds verplicht intra-uterien en tot het einde van de puberteit. Een hormoontekort of defect tijdens deze fase leidt tot misvorming of onomkeerbaar functieverlies in dit gebied. Voor de geslachtsrijpe man zijn de androgenen dan nodig om deze functies in stand te houden. De erectie wordt beïnvloed door zowel centrale als perifere effecten. In de hypothalamus en het limbisch systeem blijkt testosteron een activerend effect te hebben op het seksueel stimulerende dopaminerge systeem en een remmend effect op het remmende serotinerge systeem [8]. Deze mechanismen zijn bijzonder belangrijk voor een ononderbroken libido. Perifeer zijn er werkingsplaatsen bij proerectiele postganglionaire parasympatische neuronen [9] en bij androgeenreceptoren in het corpus cavernosum penis zelf [16,19]. De precieze betekenis van deze verschillende werkingsplaatsen is nog niet duidelijk opgehelderd en ten dele alleen in diermodellen aangetoond. De testosteron-afhankelijke modulatie van de opwinding via het autonome zenuwstelsel en de betrokken neurotransmittersystemen lijkt echter van bijzonder belang te zijn voor de erectiliteit [1,9,12]. Voor androgeenreceptoren in het erectieweefsel zelf staat vast dat ze voor de puberteit in grotere dichtheid aanwezig zijn en dus waarschijnlijk essentieel zijn voor een regelmatige ontwikkeling van het weefsel. Op geslachtsrijpe leeftijd is deze receptorendichtheid echter aanzienlijk verminderd [16], waardoor hun betekenis onduidelijk is. In studies op ratten kon echter worden aangetoond dat androgeendeprivatie leidt tot geprogrammeerde celdood (apoptose) van het erectiele weefsel [17]. Mochten deze experimentele resultaten overdraagbaar zijn op de mens, wat moet worden aangenomen, dan zou bij patiënten met een duidelijk testosterontekort in de speciale diagnostiek een neurogene en een caverneuze myopathische etiologie kunnen worden vastgesteld. Uit klinische ervaring blijkt dat chirurgische of chemische castratie niet noodzakelijkerwijs leidt tot een volledig verlies van de erectiele functie [1, 6]. Bovendien leidt androgeensubstitutie bij hypogonadisme weliswaar tot een toename van het libido en een hogere frequentie van nachtelijke erecties, maar het optreden van visueel opgewekte erecties neemt niet toe [1,6,14]. Deze feiten maken duidelijk dat niet alle mechanismen die belangrijk zijn voor de erectiliteit onderhevig zijn aan hormoonafhankelijkheid.
De klinische verschijningsvorm van androgeendeficiëntie of hypogonadisme hangt sterk af van de omvang van het hormoondeficiëntie en het tijdstip van ontstaan. Ernstige of congenitale aandoeningen kunnen reeds door anamnese worden vastgesteld, gaan gepaard met typische somatische veranderingen en worden niet klinisch opvallend door erectiestoornissen. In deze gevallen moet speciale diagnostiek en, indien mogelijk, causale behandeling worden gestart, die hier niet in detail zullen worden besproken.
Naast het afnemen van een anamnese en het uitvoeren van een lichamelijk onderzoek, rijst steeds weer de vraag welke endocriene laboratoriumparameters noodzakelijk zijn bij de routinematige beoordeling van erectiestoornissen [13]. Gezien de kosteneffectiviteit kan alleen de bepaling van het totale testosteron in de ochtend worden aanbevolen als eerste screeningsonderzoek [4]. Sommige auteurs zien een voordeel in de bepaling van vrij testosteron, omdat alleen dit biologisch actief is en totaal testosteron alleen niet zinvol is in geval van eiwitbindingsstoornissen (SHBG, albumine) [4, 11]. Alleen als de herhaalde testosteronbepaling verlaagde waarden laat zien of als de patiënt al een verminderd libido heeft gemeld, moet de volledige endocrinologische diagnostiek met LH, FSH en prolactine worden uitgevoerd. Alleen dan kan een onderscheid worden gemaakt tussen hypergonadotroop hypogonadisme, d.w.z. een defect in de androgeenproductie in het eindorgaan testis (bijvoorbeeld na orchitis, bestraling of een aangeboren aandoening), of hypogonadotroop hypogonadisme en dus een bovenliggende aandoening. Hyperprolactinemie, veroorzaakt door een hypofyseproces of, wat veel vaker voorkomt, door medicatie of stress, wordt dan ook herkend. Bij een prolactinestoornis melden patiënten ook vaak een libidostoornis.
Secundaire verstoringen van het androgeenmetabolisme en dus ook een beperking van de seksuele functie kunnen echter voorkomen, vooral bij schildklierziekten (zowel hyper- als hypothyreoïdie) en algemene stresssituaties. In deze gevallen is behandeling van het uitlokkende schadelijke agens een prioriteit en is androgeensubstitutie alleen niet succesvol.
Androgeensubstitutie voor de behandeling van erectiestoornissen bij oudere mannen met een matige tot borderline testosterondepletie, eventueel in combinatie met andere andropausale symptomen, is controversieel [10]. Dit kan worden ingedeeld in het complex van de mannelijke menopauze, sinds kort ook PADAM genoemd ("gedeeltelijke androgeendeficiëntie van de ouder wordende man"). Het is nog niet duidelijk of de oorzaak ligt in de hypofyse, de geslachtsklieren of bijvoorbeeld een veranderde hormoongevoeligheid van de succesorganen. Het therapeutische voordeel van testosteronbehandeling moet nog worden aangetoond in grotere studies; in ieder geval moet rekening worden gehouden met de mogelijke effecten op het cardiovasculaire systeem en de prostaat, vooral bij deze patiënten. Aangezien er meestal nog een eigen androgeenproductie is, is een hooggedoseerde substitutie niet nodig, zodat orale of transdermale toepassing geschikt is.
De behandeling wordt meestal gegeven aan oudere mannen met andropausale symptomen en een iets lager testosterongehalte. Vooral in deze leeftijdsgroep moet rekening worden gehouden met het effect van androgenen op het hart- en vaatstelsel en op de prostaat.
Door veranderingen in het vetmetabolisme van het bloed, inductie van insulineresistentie en vaatvernauwende eigenschappen kunnen androgenen het aantal cardiovasculaire incidenten verhogen [10]. Duidelijk hartfalen of andere relevante cardiale risicofactoren worden daarom beschouwd als absolute of relatieve contra-indicaties.
De aanwezigheid van androgenen is verplicht voor de goede ontwikkeling van de prostaat. Hormoontoediening bij hypogonadisme vergroot een onderontwikkelde klier tot zijn normale volume en verhoogt zo ook de PSA-waarde tot in het normale bereik [3]. De frequente ontwikkeling van goedaardige prostaathyperplasie kon zelfs bij langdurige substitutie niet worden waargenomen. Zelfs bij patiënten zonder hypogonadisme was er slechts een minimale toename van het prostaatvolume of de PSA-waarde [10].
Van groot belang is echter het probleem van het prostaatcarcinoom. Als het prostaatcarcinoom zich in een klinisch stadium bevindt, kan momenteel niet worden uitgesloten dat externe testosterontoediening de groei en dus de uitzaaiing bevordert. Bijgevolg moet prostaatcarcinoom worden uitgesloten door middel van rectaal onderzoek en PSA-voor en tijdens elke androgeenbehandeling. Of een primair latent carcinoom kan worden omgezet in een klinisch stadium door langdurige toediening van androgenen is nog niet bewezen [10]. De inductie van een kwaadaardige transformatie in een goedaardige klier lijkt uiterst onwaarschijnlijk.
Bij hypogonadale patiënten is aangetoond dat testosteronsubstitutie leidt tot een aanzienlijke toename van de botdichtheid en dus het risico op fracturen vermindert [7]. In hoeverre dit effect ook bij de rest van de patiëntenpopulatie een rol speelt, is nog niet duidelijk aangetoond [10].
Van de orale testosteronderivaten methyltestosteron en fluoxymesteron is aangetoond dat ze hepatotoxisch zijn; daarom zijn deze gemethyleerde stoffen in Duitsland niet meer in de handel. Van de androgenen die momenteel op de markt zijn, met name het oraal toegepaste testosteron, undecanoaat en mesterolon, is nog niet gebleken dat ze schadelijk zijn voor de lever.
|
|
|
